一、TDM概念及抗结核治疗进行TDM的必要性
TDM是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗，以达到最大化合理用药的药学临床学科。TDM通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案，其核心是个体化药物治疗。关于抗结核药物TDM的研究报道较多，包括一线抗结核药品异烟肼、利福平的低血药浓度占比高达70%以上，环丝氨酸和利奈唑胺存在程度不等的低血药浓度现象，氟喹诺酮类药物临床剂量不足等问题。说明抗结核药物进行TDM存在必要性。对于药物暴露量变化引起较高风险或预后不良的结核病患者，在治疗期间进行TDM也是WHO推荐的。2020年WHO指南建议在剂量处于上限和下限时分别进行监测，以最大程度减少药物过度暴露和暴露不足带来的不良治疗后果(尤其是对于注射剂、利奈唑胺和氟喹诺酮类药物)。2019年美国胸科协会(ATS)联合美国疾病预防控制中心(CDC)、欧洲呼吸学会(ERS)、美国感染病学会(IDSA)共同发布了耐药结核病的治疗指南，提及许多耐多药结核病(MDR-TB)专家使用TDM来识别存在药物吸收问题的患者，从而进行剂量调整。对于存在消化道问题、可能增加吸收不良风险、并发HIV感染、肾清除率受损或糖尿病患者，应优先进行TDM。抗结核治疗开展TDM是必要的，开展TDM的临床意义在于能够优化药物治疗方案，提高药物疗效，降低不良反应，同时通过合理用药最大化节省药物治疗费用。
二、抗结核TDM的适用人群和药品
WHO和ATS指南中均推荐对有药物暴露改变风险或预后不良的结核病患者在治疗期间应行TDM。国内专家则一致认为：在标准治疗2个月未能显示痰培养阴转、出现药物不良反应、HIV感染、2型糖尿病、肝肾功能损伤患者，以及存在引起吸收不良的胃肠道问题等多种危险因素或病情严重的患者需要进行TDM；对于特殊人群，如老年人、儿童、高体质量患者也应进行TDM；有条件的情况下可以常规开展抗结核药物的TDM。对于需要开展TDM的抗结核药物推荐如下。
1. 敏感结核病与一线抗结核药物：中国人群异烟肼的快乙酰化基因型占比高，这部分人群做TDM意义重大。利福平的TDM显示，患者低于目标浓度的比例高，目前临床使用的利福平剂量还有增加空间。
2. 耐药结核病与抗结核药物：推荐MDR-TB和广泛耐药结核病(XDR-TB)患者常规应用TDM，且应该在治疗的早期进行。
三、TDM样本与检测方法
药物暴露是TDM的基础指标，是优化药物治疗方案的物质基础。生物样本中的药物浓度是TDM最常用的指标。生物样本包括血液、尿液、头发、其他组织液或匀浆，最常用的生物样本是血液。可以采用血清、血浆、全血等基质进行样品分析，新鲜采集的抗凝血的血浆/血清常用于抗结核药物TDM检测，随着分析技术的发展，干血点法(dried blood spots)也得到了应用。干血点分析是将少量的全血样品滴加在滤纸上然后自然风干，分析前用圆形打孔器在样品区截取一个小圆片，加入溶剂进行洗脱，洗脱的样品可用于分析。与血浆或血清相比，干血斑样本可在室温下运输，但其对检测水平和检测条件要求较高，目前仍阻碍其大规模应用。TDM常用的分析技术主要有光谱分析、色谱分析、液相色谱-质谱联用技术、免疫学检测技术等，从药物专属性上推荐采用液相色谱-质谱联用技术和高效液相色谱技术。
1. 高效液相色谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)：HPLC法可对样品中的目标物质进行准确分离、含量测定，具有快速、高效、特异度和敏感度高、操作简便等优点。
2. 液相色谱-质谱联用法(liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS/MS)：与HPLC法相比，LC-MS/MS特异度和敏感度更高，可同时对多种抗结核药物进行检测，包括一线和二线抗结核药物。
文章来源：
中国防痨杂志，2021，43(9)：867-873.
doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.09.003.
