部分摘要
微量营养素即微量元素和维生素，是人体需求量少，但维持机体正常生理功能所必需的物质。恶性肿瘤是当今世界面临的重大挑战之一，作为一种慢性消耗性疾病，是营养不良的高危人群，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会2019年报告显示，我国肿瘤患者营养不良发生率高达 58%。微量营养素的缺乏会影响肿瘤的发生、发展，使患者抗肿瘤治疗耐受性下降,不良反应增加，对生活质量产生负面影响，缩短患者生存期。尽管针对恶性肿瘤患者给予适当的营养治疗已获普遍认可，但微量营养素作为营养物质的一部分，在恶性肿瘤患者中的重要性尚未引起广泛重视。
微量营养素缺乏对恶性肿瘤的影响
多项研究报道，铁、锌、硒、锰等微量元素在肿瘤患者血清中含量降低。微量元素铁缺乏与多种恶性肿瘤发生发展相关，包括结直肠癌(52. 2%)、胰腺癌(63. 2%)、肺癌(51. 3%)、食管癌、泌尿生殖系肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤等。大量证据表明,锌缺乏是恶性肿瘤的普遍特征，与食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌、胰胆管癌等发生相关。较低的血清硒浓度与较高的前列腺癌风险相关。此外，一项荟萃分析结果显示,补充硒与较低的肿瘤发病率( OR = 0. 72) 和较低的肿瘤死亡率 ( OR =0. 76)相关，降低胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌等发生风险。其他微量元素如锰等在恶性肿瘤中的缺乏亦有少量报道。我国一项超过13 万人的前瞻性队列研究表明，与未患肝癌队列相比，肝癌患者饮食中锰含量较低，膳食中较低的锰摄入与肝癌的发生显著相关。
肿瘤患者中普遍存在维生素缺乏现象,程度各异。维生素D缺乏发生于多种恶性肿瘤中，并与疾病进展相关。一项基于前瞻性队列研究的荟萃分析显示，较高的25-羟维生素D浓度与较低的肿瘤发病率和死亡率相关。维生素D缺乏的乳腺癌及结直肠癌死亡率显著增加。血浆25-羟基维生素D缺乏，可导致Ⅲ期结直肠癌的复发率增加、生存率降低。维生素B12浓度低的人群，非贲门胃腺癌的患病风险增加。血浆维生素A、维生素 D、 维生素E浓度降低与膀胱癌的发生相关。维生素C缺乏在晚期恶性肿瘤患者中很常见，血浆维生素C浓度低的患者生存期较短。此外，在儿童肿瘤患者中，分别存在维生素B12(39. 1%)、叶酸(16. 6%)、锌(32. 3%)、硒(7. 3%)、铜( 2. 2%)、铁( 43. 2%) 的缺乏,且硒、锌、维生素B12 及同时存在 3 种以上微量营养素缺乏均预示不良临床结局。
补充微量营养素在恶性肿瘤治疗中的作用
补充微量营养素可改善患者生存预后,提高对放疗、化疗以及免疫治疗的疗效。此外，在抗肿瘤治疗期间适量服用微量营养素, 可提高机体免疫力、减轻不良反应。
硒从食物中摄取并以硒代半胱氨酸和硒蛋白的天然有机形式存在于人体中,参与细胞的抗氧化防御反应和维持细胞内氧化还原状态以维持细胞活力。硒联合化疗可显著提高霍奇金淋巴瘤化疗患者的缓解率,延长中位生存期。多中心Ⅲ期临床研究显示，围放疗期补硒,可有效减少硒缺乏妇科肿瘤患者放疗引起的腹泻次数和严重程度。同时，补硒对甲状腺癌患者的唾液腺损伤及头颈部肿瘤放疗患者早期味觉改变、放疗后吞咽困难和淋巴水肿均有显著改善意义。卵巢癌患者在化疗的同时给予硒，血液毒性显著降低,脱发明显减少。在妇科肿瘤放疗的同时服用硒可使≥2 级的放疗相关腹泻的发生率从 44. 5%显著降低到 20. 5% (P = 0. 04)。
锌是细胞内 300 多种酶的辅助因子，在细胞膜修复、氧化应激、炎症与免疫防御等多个环节中起到关键调控作用。证据显示,对Ⅲ期或Ⅳ期 鼻咽癌同期放化疗患者，补充锌可降低肿瘤局部复 发,提高治疗疗效。Rambod M 等发现补充锌显著降低白血病化疗患者口腔黏膜炎发生率和严重程度。头颈部肿瘤放疗患者补锌治疗可显著减少并减轻放射性口腔黏膜炎的发生及严重程度。
铁在线粒体的氧代谢、氧摄取、电子传递、能量代谢、肌肉功能和造血中起着至关重要的作用。证据显示,细胞内铁增加可诱导肿瘤细胞死亡，从而增强化疗或放疗疗效。肿瘤相关性贫血是肿瘤患者的常见不良反应，补充铁剂是治疗肿瘤相关性贫血的重要方式，既能有效改善贫血症状，又能显著提高患者生活质量。
维生素 E 是有效的抗氧化剂，具有清除过氧化脂质自由基的活性作用。维生素(包括维生素 C、维生素 E)补充可降低幽门螺杆菌阳性胃癌患者的死亡率，在补充约 8 年后，其累积保护作 用变得显著。随机对照临床研究显示，口服补充维生素 E 可有效降低化疗引起的周围神经损伤，发生率从73. 3%下降至25%(P=0. 019)。补充维生素 E 可有效缓解儿童肿瘤化疗相关口腔黏膜炎的程度。
维生素 B1 缺乏被证实是肿瘤患者再喂养综合征的一种常见表现，可导致与神经系统功能相关的韦尼克脑病。维生素 B1 剂量不足可能导致发病率和死亡率显著增加。对于再喂养综合征高危患者,推荐在营养治疗前预防性补充维生素B1。
维生素 B2 在体内是黄酶类辅基的重要构成部分,黄酶在生物氧化还原过程中传递氢。补充维生素 B2 可降低结直肠癌发生风险。放射性口腔黏膜炎的发生与维生素B2摄入减少或代谢障碍密切相关。前瞻性临床研究结果显示,维生素B2联合康复新液治疗，可有效降低Ⅲ/ Ⅳ级放射性口腔黏膜炎的发生率，缩短炎症持续时间。
烟酸 (维生素 B3 )在体内以烟酰胺的形式存在,烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成成分，是线粒体代谢和氧化还原反应的关键调节因子，调节线粒体稳态及组织功能。最新研究发现,烟酸能有效纠正组织 NAD+水平，改善线粒体代谢,缓解肿瘤和化疗引起的恶液质。
维生素 B6 参与机体营养物质代谢，促进新陈代谢。观察性研究队列显示，膳食摄入维生素 B6 与较低的结直肠癌的发生和区域转移风险相关。此外，维生素 B6 有助于缓解卡培他滨引起的手足综合征，减轻对患者日常生活的影响，从而改善患者的生存质量。
叶酸（维生素B9）是体内生化反应中一碳单位转移酶系的辅酶，对细胞分裂和组织生长具有重要作用。对不能切除的大肝癌患者，亚叶酸作为一种含叶酸的药物载体，联合其他化疗药物的肝动脉灌注化疗提高了患者总生存率。叶酸和维生素B12共同促进骨髓红细胞生成,叶酸不足常导致肿瘤相关性贫血的发生。Ⅲ期临床研究结果显示，培美曲塞联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤时，补充叶酸和维生素 B12 可显著降低不良反应。
维生素 B12 参与人体诸多重要的生化反应,如 DNA 合成、红细胞形成、神经传导等。缺乏维生素 B12 可能会导致贫血,以及神经系统及消化系统等问题。补充维生素 B12 可有效改善化疗引起的周围神经病变。
维生素 C 作为一种抗氧化剂具有低毒、低成本的优点。大剂量维生素 C 可通过调节氧化应激、表观遗传,增强免疫功能等发挥抗肿瘤作用。在结直肠癌、胰腺癌、肺癌及血液肿瘤中，静脉注射大剂量维生素 C 联合治疗相较于单纯化疗，延长了肿瘤患者的无进展生存期和总生存期，同时具有较好的耐受性。此外，静脉注射大剂量维生素 C 可缓解多种肿瘤化疗相关的症状，如疲劳、失眠、食欲缺乏、恶心和疼痛等。
恶性肿瘤患者微量营养素缺乏的评价
大多数微量营养素缺乏与常规营养风险筛查和营养评估相关性弱,仅凭临床症状难以判断。应根据肿瘤患者的疾病史、膳食摄入情况、体格检查、实验室指标等进行规范化的早期筛查、评价及治疗。
目前针对血液样品中微量元素的测定方法,主要有原子吸收光谱法(atomic absorptionspectroscopy, AAS)、原子荧光光谱法 ( atomic fluorescence spectrometry, AFS)、电感耦合等离子体发射光谱法(inductively coupled plasma optical emissionspectrometer, ICP -OES) 和电感耦合等离子体质谱法( inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS)等。考虑到血液样品量小，且微量元素含量低，推荐使用 ICP -MS 针对多种微量元素进行高效、快速、灵敏分析。
针对血液样品中维生素的测定方法主要有免疫学分析法、电化学分析法、液相色谱-串联质谱法( liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS / MS)等。
专家推荐:
推荐意见 1:推荐成立 NST,从肿瘤治疗初期开始关注患者微量营养素水平,进行规范化的早期筛查、评价及治疗。(证据等级:A,推荐强度:强)
推荐意见 2:推荐使用 ICP - MS 检测血液样本,实现微量元素的高效、快速、灵敏分析。(证据等级:B,推荐强度:强)
推荐意见 3:各种维生素在体内的存在形式复杂,检测结果的解读应密切结合临床,综合判断。(证据等级:A,推荐强度:强)
推荐意见 4:微量营养素的补充应参考 WHO/FAO 推荐以及美国肠内肠外营养学会、澳大利亚肠外肠内营养学会、欧洲肠外肠内营养学会的营养素推荐每日摄入量或适宜摄入量进行补充,避免超过最大可耐受摄入量,密切观察患者的临床表现,监测所补充微量营养素是否处于安全范围内。(证据等级:B,推荐强度:强)
推荐意见 5:推荐参考北欧微量营养素风险等级划分标准,合理权衡微量营养素的摄入,以避免过量补充产生毒副作用。(证据等级:B,推荐强度:强)
推荐意见 6:为预防微量营养素缺乏,恶性肿瘤患者应饮食多样化。膳食摄入微量营养素不足,经实验室检查或临床表现证实存在某类微量营养素缺乏或不足时,应由有资质的营养(医)师评估后使用微量营养素补充剂,首选口服或肠内补充。(证据等级:A,推荐强度:强)
总结
营养治疗是肿瘤的基础治疗之一，作用重大。在临床诊疗中已不仅局限于满足患者的蛋白质、能量需求，应进一步满足微量营养素在内的全方位人体需求。微量营养素含量虽少,但参与机体多个重要生理过程。肿瘤患者可通过微量营养素的补充提高肿瘤治疗疗效、降低治疗不良反应，作为新兴的抗肿瘤疗法具有重大意义。由于微量营养素的摄入及治疗剂量，以及使用时限，目前还没有统一标准。还需要更多的研究来探求更为精准的补充剂量以避免微量营养素过量引发的毒性反应。
度安百誉坚持深耕营养监测领域，拥有包含采用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）的全谱维生素检测，及电感耦合等离子质谱法（ICP-MS）的微量元素检测在内的多种营养监测项目，为微量营养素的精准监测保驾护航。
文章来源：
中国抗癌协会放射治疗整合护理专业委员会,广东省护理学会肿瘤营养护理专业委员会.恶性肿瘤微量营养素缺乏与补充专家共识[J/CD].肿瘤代谢与营养电子杂志,2024,11(3):322-331.
