前言
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是重要的药物不良反应之一，减少或避免药物不良反应的发生是治疗药物监测（TDM）的重要意义，随着《中国药物性肝损伤诊治指南（2023版）》的发布，国内临床诊疗过程中，部分治疗药物的血药浓度监测有了更为清晰明确的意义。
药物性肝损伤
药物性肝损伤是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。复杂的药物种类，不同的处方和用药习惯，对人群异质性、损伤机制、风险因素、临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状，使药物性肝损伤的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防控面临巨大的挑战。
DILI在普通人群中的真实发生率很难确认，我国估算的年发生率至少为 23.80/10万 ，高于其他国家，且呈逐年上涨的趋势，而住院患者中的DILI发生率约1%～6%，显著高于普通人群 。此外，DILI是不明原因肝损伤的重要病因。因黄疽就诊的患者中，DILI约占2%～10%；因急性肝损伤住院的患者中急性DILI约占20%。值得关注的是，DILI正成为全球急性肝衰竭（ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加。
据报道，可导致肝损伤的药物至少有1000种，由于原发疾病的流行病学状况、处方和用药习惯、人群异质性等不同，各国或各地区导致肝损伤的药物存在差异，我国引起肝损伤的最常见药物包括传统中药与膳食补充剂（TCM/HDS）、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。
药物性肝损伤分型与典型药物
根据发病机制，药物性肝损伤可分为固有型、特异质型和间接型。三者的损伤机制、临床特点与典型药物见下表。
表中可以看到：
第一，在损伤机制中，药物或代谢产物的肝毒性、代谢或免疫特异质、药物作用改变疾病与免疫状态，都是治疗药物监测的临床意义中十分重要的部分；
第二，在剂量相关性中，固有型损伤与剂量正相关，这代表其血药浓度越高，损伤越大；特异质型中，药物需要达到一定阈值，例如药物警戒浓度；间接型中，剂量相关研究尚未明确。
第三，在典型药物中，多种药物目前已开展治疗药物监测，如抗肿瘤类，抗生素类和免疫治疗类药物等，而这些药物本身涉及到的疾病是复杂的，使用这些药物的科室也多种多样，这就表明，部分治疗药物的血药浓度监测应针对人群进行精准覆盖，而非科室。
药物性肝损伤的风险因素
已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相关两大类。
药物相关风险因素
具有潜在肝毒性风险的药物特性：
（1）剂量和亲脂性：对固有型DILI而言，肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。特异质型DILI（idiosyncratic DILI，IDILI）传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究结果提示，IDILI的发生可能需达到一定的剂量阈值。高亲脂性药物可能会增加IDILI的发生风险。高亲脂性（油水分配系数>3）和／或高日剂量（>100mg）的药物，即“两因素法则”（RO2)，可能与IDILI风险增加有关。
（2）活性代谢产物（RM）：体内RM形成在IDILI发生中可能发挥重要作用。将RM纳入RO2的新评分模型，可更准确预测IDILI的风险和严重程度。
（3）药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能：同时影响三磷酸腺苷（ATP）依赖性BSEP和线粒体功能的药物诱发DILI 的风险更高[24]，如环孢素A、波生坦、曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制 BSEP 功能相关 。
药物相互作用：
一些药物在联合使用时可增加肝毒性。联合用药时的药物相互作用可通过诱导、抑制或底物竞争调节活性代谢物的产生，特别是通过CYP450对某些药物的反应，从而影响个体发生IDILI的风险。联合使用CYP450酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时，可增加丙戊酸的肝毒性风险。同样，利福平作为一种强效的CYP450酶诱导剂，与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时肝毒性风险。
宿主相关风险因素
非遗传因素：
（1）年龄：年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林-克拉维酸钾、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险。
（2）性别：目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起DILI 的风险更高。但女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（AIH）。
（3）酒精（乙醇）和妊娠：目前无证据表明长期饮酒是全因DILI的风险因素。但大量饮酒可增加特定药物（如APAP、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）的DILI风险。由于很少用药，孕妇发生DILI整体少见，四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期DILI 风险的药物。
（4)伴随疾病：伴随疾病增加DILI风险的整体证据有限。现有证据并不支持糖尿病和肥胖会增加全因DILI的易感性,但可能会增加某些特定药物的DILI风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病。
遗传因素：
DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是DILI的重要决定因素。CYP450的遗传多态性，可能与某些药物的DILI 风险增加相关。HLA 基因多态性与一些特定药物的DILI风险也被报道"。最近的大型全基因组关联研究（GWAS）结果显示，PTPN22的rs2476601变异增加了多种药物的DILI风险，包括阿莫西林-克拉维酸钾、特比萘芬、氟氯西林和氟哌酸等。需提醒的是，目前报道的与特定药物DILI风险增加相关的HLA或非HLA的基因多态性，可能还与某些生理或其他疾病状态相关，在推广到临床应用前尚需进一步验证。
药物性肝损伤的风险因素较为复杂和笼统，侧面反映出目前对于药物肝损伤机制的研究尚未完全，这代表在诊疗过程中，部分药物的使用方法尚未完善，经验性用药与个体差异化的问题难以解决，患者的肝损伤风险与程度无法评估，用药安全性问题便尤为突出，其血药浓度监测也就更为重要。
从药物性肝损伤看治疗药物监测
在《中国药物性肝损伤诊治指南（2023版）》中，专家组对于药物性肝损伤的防治给出了许多建议，例如以下两条推荐意见：
药物性肝损伤（DILI）的防治是一个系统性的课题，也是一个极大的难点，原因如下：
（1）我国正步入老龄化社会，合并多种慢病服用多种慢病治疗药物的人群巨大；
（2）不规范用药、不合理用药较为普遍；（3）非肝病专业的医务人员对DILI的诊断和管理尚不熟悉；
（4）制药企业对药物上市后安全性的风险管理措施尚不完善；
（5）公众普遍缺乏对药物安全性尤其是DILI的认知。
治疗药物监测（TDM）则是DILI防治在诊疗环节中的有效手段，目前临床对DILI的评估基本上基于肝生化指标异常或出现不良反应，TDM则是对DILI发生的根源进行提示与预警，其最终目的与最终意义是同一点：
提升用药安全性，守护患者健康。
参考文献：
中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）[J].中华肝脏病杂志,2023,31(4):355-384.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176-1.
